Editörün sunusu:

Prof. Dr. Cem Terzi’nin bu makalesinden daha önce tıpla ilgili tartışmalarda birkaç kez bahsetmiştim. “Toplum ve Hekim” dergisinin Eylül - Ekim 2010 tarihli sayısında çıkmıştı. Zannetmiyorum, pek fazla kişi ilgi duyup onu okusun. Tartışma aynı kısırlıkta devam etti bazıları için. Şimdi bir kez daha anımsatalım, daha geniş tanıtalım istedim.

Hani çok yaygın kabul edilen sözler vardır… Bunlardan biri “Hukukta çok derin bir yozlaşma olduğu inkar edilmez bir gerçek. Ama hukukun sorunları hukuk içinde çözülmeli…” Veya benzeri: “Evet, demokrasinin kriz içinde olduğunu biliyoruz, ama demokrasi yeniden sağlam şekilde kurulacaksa bu demokrasi içinde yürümek zorunda…” Bir bakıma doğru sözler. Aslında her ikisinde de sistemi tümden yıkacak bir devrim gerekiyor. Ne var ki o devrimi yapamadığımız sürece bu sözlerin kısmi doğruluğuna katılmaktan başka çaremiz kalmıyor.

Bilimde de aynısı geçerli. Bilimin gerçek bilim olabilmesi köklü bir devrime bağlı. Ama bunun hayalini bile kuramadığımıza göre bilimin sorunları elbette mevcut bilimin kuralları, yöntemleri içinde çözülmeli.

Biz Tıp Bu Değil ekibinin ana omurgasını oluşturan hekimlerin savlarını boşa çıkarmak için ilkel bir demagoji kullanılıyor. Sitemizdeki tıpla ilgili tartışmalarda hep aynı oyuna başvuruldu. “Bunlar bilime karşı, kanıta dayalı tıbba karşı, kanıta karşı… Bunlar otu, çöpü, kocakarı yöntemlerini savunuyorlar...” Az buçuk bilimsel duruşu olan herkes zaten bunun böyle olmadığını görebiliyor, ama işin içine çıkarlar, sözde unvanlar, konumlar girince en yakınımızdaki insanların bile son çare aynı yönteme başvurduğunu görüyoruz. “Bunlar post modern, kuralsızlığı, yapısızlığı savunuyorlar, herkese iftira atıyorlar, akademiyi küçük düşürüyorlar, böylece Marankilere alan açıyorlar… vb…”

Hayır, alttaki makalenin sonuç bölümü aynen bizim düşündüklerimizi yansıtıyor. Bilimden kıytırık makamlar için, çeşitli kurum ve komitelerin üyeliği, tatlı ilişkiler ve hoş seyahatler için ya da düpedüz para için sapılmışsa, bunu önlemenin yolu bilime, bilimsel yönteme toptan İvan İllich gibi karşı çıkmak değil, aksine bu makaledeki gibi bilime daha çok sahip çıkmak… Evet, kocakarı yöntemleri, ot, böcek dahil tüm yöntemleri gerçek bilim disiplini içinde yeniden ve yeniden gözden geçirmek. Bilimin en basit ilkelerinden, dürüstlük, kuşkuculuk, yansızlıktan çıkarlar için, egolar, gösterişler için nasıl sapıldığını bilimsel yöntemle göstermek gerekiyor.

Ama iş zordur. Karşımızda devletler, holdingler ve onların örgütlediği koca bir “bilim” sistemi var. Bize burada mevzi kazandırmak için bu makalede adı zikredilenler gibi birçok  Assange’lar, Snowden’ler gerekiyor. Burada adı geçen onlarca bilim insanı solcu, devrimci falan değiller, sadece dürüst ve ilkeliler. Ama bizim pek çok sözde dostumuz gözümüzün içine baka baka bilimde, üniversitede işlerin hiç de öyle yamuk gitmediğini, sırf kendileri oralarda olduğu, kendi küçük denetimleri içinde güya böyle şeyler görülmediği için işlerin genelde makul ölçülerde ve kuralında yürüdüğünü söyleyebiliyor. Bilimin bu bize gösterilenden başka bir yolunun olmadığını iddia edebiliyor. Durumun bizim teşhir ettiklerimizden daha berbat olduğunu özel sohbetlerde kabul ediyor, ama bildiklerinin onda birini bile kamuya dökmüyorlar. Medyaya çıktıklarında da kendi statükolarını savunuyor, bu sözde bilimin bilimsel erdemlerinden bahsedebiliyor, bizlerle alay etmeye kalkabiliyorlar.

Post modernin, kuralsızın dibi kimlerdir, bilime ihanet eden hangi çevrelerdir, okuyun, yansızlıkla düşünün.. siz karar verin.

Makale çok uzun olduğu için üç parçadan oluşan kısa bir bölümünü buraya koyuyoruz. Prof. Dr. Cem Terzi’nin bu makalesinin tamamı ve benzeri başka bir makalesine ulaşmak için bağlantıları en alta koyduk.

Yazarın bu güzel makalelerine karşı pratikteki konumu ne midir peki? O da ayrı bir mesele. İnsan BU… ne yapalım!?

Kaan A.  

Hekimler geçerli ve güvenilir bilgi için tıbbi literatüre güvenemezler

Özet

 Tıbbi literatür çok sayıda ve önemli sorunlar içermektedir. Birkaç izole örnekle açıklanamayacak kadar çok sayıda yanlı ve çarpık çalışma yayımlanmaktadır. Genel bir okuyucu için hatalı çalışmaları saptamak neredeyse imkansızdır. Bu derleme makalede, birincil olarak, klinik araştırma ve tıbbi yayıncılık sistemlerindeki yanlılık ve ticarileşmenin yarattığı sorunlara odaklanıldı. Pek çok dramatik olayın öyküleri üzerinden bilimde çarpıtma için kullanılan yollar incelendi. Pek çok çıkar grubu bağımsız ve dürüst bilimsel araştırmaları etkilemekte olup ve zayıflatmaktadır. Bu müdahaleler sayesinde tıbbi literatür hatalı makaleler ve çıkar çatışmaları ile doludur. Tıbbi araştırma sistemi finansmanı ve de tıp dergileri, özellikle en saygın olanları, ilaç endüstrisine bağımlıdır. Bu tip çalışmaların ilaç lehine sonuç bildirmesi, finansmanı bağımsız çalışmalardan dört kat daha fazladır. Tıbbi literatürde seçici basım nedeniyle sistematik olarak yanlılık oluşmaktadır. Bir ilaç ya da ürünün etkin olduğunu gösteren araştırmaların basılma oranları, etkisiz olduğunu gösteren çalışmalara kıyasla çok daha fazladır. Kaçınılmaz biçimde sistematik derlemelere ve meta-analizlere daha çok pozitif sonuçlu çalışmalar dahil edilmekte ve bu derlemeler tedavi etkinliğinin abartılmasına yol açmaktadır. Yayıncılığın kalbi olan akran denetimi sistemi ciddi hatalar içermektedir. Dergilerdeki pek çok çalışma hileli yayınlardır. Yazarlar çoğu kez konuk yazardır ve yayında bildirdikleri işleri yapmamış durumdadırlar. Pek çok yazarın açıklamadığı çıkar çatışmaları mevcuttur. Editörler de kural dışı davranmaktadır. Dergilerin bilimsel kalitesinin göstergesi olması gereken impakt faktör sistemi, suistimal edilmiş ve manipülatiftir. Tıp yayıncılık sistemi, büyük çoğunluğu kamu kaynakları ile finanse edilmiş önemli yayınlara ulaşılmasını, dergi sahipleri para kazansın diye kısıtladığı için tamamen çarpık bir sistemdir. Günümüzde hekimler geçerli ve güvenilir bilgi için tıbbi literatüre güvenemezler.

(…)

Makale başlığı olarak oldukça provakatif bir cümle ancak, bu cümleyi tırnak içine alarak yeniden yazdığımda ve bu ifadenin en saygın tıp dergilerinden biri olan New England Journal of Medicine (NEJM)'in 20 yıllık editörü Dr. Marcia Angell'ın, 2008 yılında Journal of the American Medical Association (JAMA)'da yayımlanan bir makalesinin (Angell, 2008) sonuç cümlesi olduğunu belirttiğimde, amacımın provokasyon olmadığı anlaşılır umarım. Angell tam olarak şöyle diyordu: "… Resmin bütününe bakarsak, yanlılığın ("bias") sadece birkaç izole durum için söz konusu olduğunu söylemek saflık olur. Yanlılık tüm sisteme sızmıştır. Hekimler geçerli ve güvenilir bilgi için tıbbi literatüre güvenemezler. Son yirmi yılın New England Journal of Medicine editörü olarak, ne yazık ki ulaştığım son fikir budur ve son yıllarda daha da kuvvetlenmiştir…" 

Editörler konuşuyor!

Tıp dergilerinde ve yayımladıkları bilimsel makalelerde yanlılık, saptırma, hatta ciddi hatalar olduğunu özellikle son yıllarda çok açık biçimde öğrenmiş bulunuyoruz. Bize bu imkanı, en saygın dergi editörlerinin yıllarca üstü örtülen bu konular hakkında artık açıkça konuşmaya ve yazmaya başlamaları sunuyor. Aşağıda örneklerini göreceğiniz gibi Science, NEJM, Lancet, JAMA, British Medical Journal (BMJ) dergilerinin editörleri tıbbi literatürün içinde bulunduğu ciddi sorunların farkındalar ve kamuoyunu bilgilendirmek üzere çok önemli açıklamalar yapmaktalar. Tıbbi bilgilerin yanlılığında araştırma ve yayın sisteminin sorunluluğunu sorgulayan ilk editörlerden biri, NEJM editörü Arnold Relman'dır. 1983 yılında "… araştırmanın dürüst olup olmadığını öngörmeye imkan yok…" diye yazıyordu (Relman, 1983). 2002 yılına geldiğimizde Relman sorunu çok daha açık biçimde ortaya koydu: "... klinik araştırma sistemi tümden kazanç elde etmek amacını gütmektedir. Son on yıldır çok talihsiz bir duruma tanıklık ediyoruz; ilaç endüstrisinden sponsor yardımı alan kurumlarda kabul edilmesi olanaksız çıkar çatışmaları söz konusudur ... bir zamanlar yüce idealleri olan ve açıkça kamunun çıkarlarını gözeten araştırma sistemi giderek yozlaşmıştır ... tıp araştırmalarının kazandığı ticari boyut hastaların esenliğine ve hasta hekim arasındaki özel ilişkiye gölge düşürmektedir. Bu ilişki günümüzde her yandan paranın saldırısına uğramaktadır..." (Relman, 2002).

Girişte alıntı yaptığım NEJM'nin eski editörü Marcia Angell, tıp literatürünün sorunları ile ciddi biçimde uğraşan editörlerin başında gelmektedir. 2005 yılında ilaçların etkinliğini ve yan etkilerini değerlendiren klinik araştırmalar hakkında gözlemlerini şöyle tanımladı: "… çok çeşitli numaralarla sonuçlar çarpıtılmaktadır.. bu sürekli yapılmaktadır … Toplum sağlığı ile ilgili kolektif bilimsel bilginin bir kısmı, yöntemi ile oynanmış ya da verileri taraflı olarak yorumlanmış çalışmalardan oluşmaktadır…" (Angell, 2005)

İlaç çalışmalarının büyük çoğunluğunu yayımlayan JAMA'nın editörü Dr. Catherine DeAngelis, yanlı ve kusurlu yayınların ayyuka çıktığı bir dönemde, 2006 yılında kendi dergisinde "… ben bir doktorum astrolog değil; yazarların akıllarında, kalplerinde ne olduğunu bilecek bir yeteneğe sahip değilim…" diyerek çaresizliğini ifade etti (DeAngelis, 2006).

NEJM eski editörlerinden Dr. Jerome P. Kassirer ise 2006'da yayımlanan bir yazısında klinik çalışmalarda "Food and Drug Administration" (FDA)'ya yapılan yan etki bildirimlerinin "hatalı, bazen ciddi biçimde eksik ve açıkça aldatıcı" olduğunu saptadı (Kassirer, 2006). Kassirer daha ileri giderek durumu, bir başka yazısında "… ilaç endüstrisi pek çok hekimin ahlaki değerlerini saptırmıştır…" cümlesi ile ifade etti (Kassirer, 2005). Science'ın editörü Dr. Donald Kennedy, benzer bir uyarıyı, "Bilim adamları endüstri ürünleri aleyhine yayın yaptıklarında kişisel olarak saldırıya uğrayacaklarından, araştırma desteklerini kaybedeceklerinden, hatta haklarında ticari kayba yol açmaktan davalar açılmasından korkmaktadırlar" diyerek yaptı (Kennedy, 2006)

Lancet'in editörü Richard Horton, 2004 yılında "dergiler ilaç firmalarının kirli çamaşırlarını yıkadıkları makalelerlerle dolu" diye yazdı (Horton, 2004). Yakın zamanda, pek çok tıp makalesinin bilimsel gerçekleri açıklamaktan uzak olduğunu, araştırma ve yayın sistemlerinin yanlı, yönlendirilmiş ve güvenilmez olduğunu konu eden kitaplar yayımlanmıştır (Bok, 2003; Krimsky, 2003; , 2003; Angell, 2005; Kassirer, 2005; Smith, 2006; , 2005; Smith, 2006; McGarity, 2008, Wagner, 2008).

Bu makaleyi yazarken bu kaynaklardan önemli ölçüde yararlandım. Bunlar içinde BMJ'nin eski editörü Richard Smith'in 2006 yılında yayımlanan kitabını ("The Trouble with Medical Journals") tüm okuyuculara bir başucu kitabı olarak öneririm (Smith, 2006). Kitap 21. yüzyılın en çok tartışma yaratacak tıp kitabı olmalı ve 1976'da İvan İllich'in yazdığı tıbbın sınırlarını eleştiren "Medical Nemesis"in yarattığı patlayıcı etkiyi yapmalıdır. Smith çok deneyimli olduğu tıbbi yayıncılığı bütün yönleri ile ele aldığı kitabında iki büyük sorun; tıp makalelerinde ve dergilerindeki ticarileşme ve yanlılık ("bias") nedeni ile sistemin güvenilir olmadığını ve radikal biçimde değişmesi gerektiğini belirtmiştir. Kitaba ulaşamayanlar için aynı yazarın 2005 yılında yayımladığı, başlığı 'Tıp dergileri ilaç firmalarının pazarlama kolunun bir uzantısıdır' olan makalesini salık veririm (Smith, 2005).

Yayın politikaları ve süreçlerinin perde arkasını en iyi bilen kişiler olarak editörlerin yukarıda örneklediğim son yıllardaki cesur çıkışları ve yaptıkları radikal değişim önerileri çok önemlidir. Çoğu kez dergiden ayrıldıktan sonra ama bazen de halen görevdeyken araştırma ve yayın sistemini eleştiren bu editörlerin seslerine kulak verilmelidir. Zira editörler, tüm yayın sürecinin merkezinde, büyük yetki ve sorumluluk taşıyan kişilerdir. Bir editörün temel görevi önemli ve düzgün biçimde gerçekleştirilmiş çalışmaları yayımlamaktır. Bunu yaparken kuşkusuz pek çok çalışmayı reddetmekte kaçınılmaz olarak kişisel yanlılıkları ile okuyucu veya toplum için en önemli buldukları neyse onu seçmek zorunda kalmaktadırlar. Karar süreçlerinin sorumlusu olarak editörler, bir yandan yazarlara bir yandan da topluma karşı sorumludur. Bu yüzden, son yıllarda tanık olduğumuz adeta 'editöryal sistem sorgulaması' olarak nitelendirebileceğimiz olağanüstü durum, bu bağlamda değerlendirilmelidir.

Kovulan Editörler

Son yıllarda JAMA, NEJM, Annals of Internal Medicine ve Canadian Medical Association Journal'ın editörleri değişti. Bazılarının işine son verildi, bazılarının sözleşmeleri uzatılmayarak görevlerinden sessizce ayrılmaları sağlandı. Geçmişte olağan biçimde yaşanan editör değişimleri, yukarıda andığım dergiler için ciddi sıkıntılara yol açan süreçler olarak yaşandı. Hatta perde arkası öyküleri kamuoyuna mal oldu. Bu editör değişim öyküleri incelendiğinde, tıp dergilerinde editöryal bağımsızlıktan rahatsız kesimler olduğu ve yayın alanında çeşitli çıkar çatışmalarının yaşandığı kolayca anlaşılmaktadır. Oysa editöryal bağımsızlık, bir derginin güvenilir olabilmesi için birincil şarttır. Editörler, editör kuruluna, hakemlere, yazarlara, hekimlere, topluma, yayımcı kuruluşa ve hatta medyaya karşı sorumludurlar. Editöryal bağımsızlıktan bahsedebilmek için derginin içeriğine editör ve editöryal kurulun hiçbir etki altında kalmadan karar verebilmeleri gerekir. Çoğu dergi, hekim birlikleri ve uzmanlık dernekleri gibi organizasyonlara aittir. JAMA ve Canadian Medical Association Journal'daki işten çıkarma ve diğer kuşkulu editör değişikliklerinden tanık olunduğu gibi dergiler açıkça bu organizasyonların kontrolü, hatta baskısı altındadır (Satyanarayana, 2000).  

The Massachusetts Medical Society'nin sahibi olduğu NEJM'nin editörü Jerry Kassirer'in işine son verilmesinin nedeni tamamen ticari idi. Dernek büyük gelir elde ettiği (NEJM'nin yıllık geliri (NEJM'nin yıllık geliri yaklaşık 100 milyon yaklaşık 100 milyon ABD Doları'dır!) derginin ismini yeni alanlarda kullanarak daha fazla kazanç elde etmek istedi. Editör Kassirer ise bu ticari açılıma   derginin saygınlığını riske edeceğinden karşı çıkıyordu. Ciddi tartışmaların sonunda işini kaybetti. NEJM'nin başına uzun yıllardır yardımcı editör olan ve Kassirer'in arkasındaki güç olarak anılan Marcia Angell getirildi. Angell baş editörlük görevinde ancak 1 yıl kalabildi. Angell'dan sonra The Massachusetts Medical Society, ilaç endüstrisi ile çok güçlü bağları olduğu bilinen Jeffrey Drazen'i baş editör olarak atadı (Smith, 2006). Bob Fletcher ve Suzanne Fletcher'in Annals of Internal Medicine'in editörlüğünden ayrılmalarına yol açan olay ise tıp dergilerinde yayımlanan endüstriye ait çok sayıdaki reklamın yanıltıcı olduğuna ilişkin makale (Wilkes, 1992) oldu. İlaç reklamlarından ciddi gelir elde eden American College of Physicians bu makalenin basılmasından hoşnut olmadı ve yayına izin veren Fletcher'ler işlerini kaybettiler (Smith, 2006).  Annals of Internal Medicine dergisi bu makaleyi bastığı için endüstri tarafından cezalandırıldı. Derginin reklam gelir kaybının 1,5 milyon ABD Dolar'ı olduğu hesaplanmıştır (Lexchin, 2006). BMJ 2004 yılında bir sayısını hekim endüstri ilişkilerine ayırdı. Bu sayı ilaç endüstrisinde ciddi tepkilere yol açtı. Smith derginin ilaç endüstrisi tarafından 750.000 İngiliz Sterlin'i reklam gelirini kaybetmekle tehdit edildiğini aktarmıştır (Smith, 2006).

Tıp dergileri oldukça kar getiren bir sektördür. Dünyada yaklaşık 10.000-20.000 tıp dergisi yayımlandığı tahmin edilmektedir. Küçük dergilerin (klasik araştırma dergileri) yıllık gelirleri 1 milyon İngiliz Sterlin'i civarındadır (Smith, 2006). NEJM gibi "top ten" dergiler ise bastıkları her bir ilaç çalışması için ilgili firmadan 1 milyon ABD Dolar'ı ayrı basım ("reprint") geliri elde etmektedir (Smith, 2003).

Lancet,'in editörü Richard Horton, ilaç firmalarının dergileri çok büyük sayıda reprint satın almakla çalışmalarını basmaya ikna ettiklerini ya da akran değerlendirme ("peer review") sonuçları eleştirel olduğunda çalışmalarını yayın sürecinden çekerek, vaat edilen geliri sağlamamakla tehdit ettiklerini açıklamıştır (House of Commons Health Committee, 2005). 2010 yılında yapılan bir çalışma, endüstri sponsorluğunda yapılmış klinik çalışmaların Annals of Internal Medicine, Archives of Internal Medicine, BMJ, JAMA, Lancet ve NEJM gibi saygın dergilerde basılma oranının giderek arttığını ve bu durumun, bu dergilerin impakt faktörlerinin artmasında ciddi rol oynadığını göstermiştir (Lundh, 2010). Saygın dergilerde yayımlanan randomize çalışmaların ¾'ü endüstri sponsorluğunda gerçekleştirilmiş çalışmalardır (Smith, 2006). Öte yandan bu çalışmalardan reprintlerin firmalara satılması ile elde edilen gelir, bu dergilerin yıllık cirolarının ciddi bir kısmını oluşturmaktadır (Lundh, 2010). 

Lundh ve ark.'nın bu çok önemli çalışması bize iki büyük kanıt sundu: Endüstrinin ilaç ya da biyomedikal ürünleri ile ilgili çalışmaları 'top ten' dergilerde basılmaktadır. Bu dergiler bu sayede çok büyük ticari kazanç elde etmektedir. Okuyucuların tıp dergileri ve siyaset ilişkisini görebilmeleri için JAMA'nın editörünün kovulma öyküsünü de aktaracağım. 1999'da editör George Lundberg, JAMA'da Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde üniversite öğrencileri üzerinde yapılan bir ankette oral seksin cinsel ilişki ("sexual intercourse") olarak algılanmadığına dair bir anket çalışması yayımladı (Sanders, Reinisch, 1999). Bu çalışma 1998'de JAMA'ya kabul edilmiş ve yayımlanmak için sırasını beklemekteydi. Lundberg, makalenin basılmasını hızlandırdı. Bu hızlandırma müdahalesinin ABD Başkanı Bill Clinton'un seks skandalının soruşturma dönemine denk gelmesi tesadüf değildi. Lundberg egosantrik bir davranışla Clinton'a işini kaybetmemesi için küçük bir destek vermiş oldu ama derginin sahibi American Medical Association (AMA) makalenin yayın zamanlaması yüzünden Lundberg'in işine son verdi. AMA (ABD'deki hekimlerin %30'u üye) genellikle konservatif politikaları ve cumhuriyetçileri destekleyen bir organizasyon olarak demokrat başkana verilen bu desteği affetmedi. Lundberg ise JAMA editörü olmasına rağmen Clinton'un (yani demokratların) sağlık reformu planlarını (toplumun sağlık hizmeti erişimini artırmaya yönelik, ancak hekimler tarafından gelir kaybı endişesi ile pek de desteklenmeyen çabalar) desteklemekteydi ve zaman zaman AMA yönetimi ile ters düşmekteydi. Lundberg'den sonra JAMA'nın başına Catherine DeAngelis getirildi.

Endüstri ve klinik araştırmalar

Klinik çalışmaların endüstri sponsorluğunda yapılması aslında yeni bir durum değildir. 80'lerden önce de endüstri, akademik kurumlara finansal destek vererek araştırmalara sponsor oluyordu ancak, o dönemdeki akademisyen-endüstri ilişki biçimi incelendiğinde tüm sorumluluğun araştırmacılara ait olduğu görülmektedir. Araştırmacılar çalışmaları tasarlar, verileri analiz eder, makaleleri yazar, sonuçların nerede ve nasıl bildirileceğine karar  verirlerdi. Genel olarak ne araştırmacıların ne de akademik kurumların sponsor firmalarla başka finansal ilişkileri olmazdı. Ancak, son yıllarda sponsor firmalar ürünle ilgili çalışmaların her aşamasına dahil olmaktadır. Günümüzde klinik çalışmaları genellikle endüstri tasarlamakta, analizleri gerçekleştirmekte, makaleleri yazmakta ve sonuçların nerede, nasıl ve ne şekilde yayımlanacağına karar vermektedir (Bok, 2003; (Bok, 2003; Krimsky, 2003; Angell, 2005; Kassirer, 2005; , 2005; Smith, 2006; McGarity, Wagner, 2008). Çok merkezli bazı çalışmalarda yazarların, kendi verilerine bile erişemedikleri bilinmektedir. Tıp literatürünün içinde bulunduğu durumu bir kriz olarak nitelemek abartılı olmayacaktır: Kanıta dayalı tıp kavramsallaştırmasıyla adeta kutsanan tıbbi bilgi hiyerarşisi aslında piyasaya dayalı tıp üretimine dönüşmüştür. Yanlılık sorunu öyle büyük bir boyuta ulaşmıştır ki editörler, hakemler, yazarlar, hekimler ve kamuoyu tıbbi literatürün içinde bulunduğu krizin farkında olmak, yayımlanmış her makaleyi özellikle de saygın dergilerde yayımlanmış makaleleri değerlendirirken kuşkucu olmak zorundadırlar.

Klinik araştırmalarda finansman etkisi

Günümüzde pek çok çalışma sponsor desteği uğruna çarpıtılmış ya da hatalı bilgilerle yayımlanmaktadır. Yayıncılıkta finansman etkisi ("funding effect") olarak adlandırılan bu durum, endüstri sponsorlu çalışmaların sonuçlarının sponsoru ve ürününü destekler nitelikte olmasıdır. Finansman etkisini kanıtlayan pek çok nitelikli çalışma mevcuttur (Lesser, 2007; Ridker, Torres, 2006; Bhandari, Torres, 2006; Bhandari, 2004; Yaphe, 2001). Konu zaman içinde öyle bir noktaya ulaştı ki endüstrinin yanlılık oluşturan etkisini gözler önüne seren bir sistematik derleme yazmak 2003 yılında mümkün oldu (Lexchin, 2003). Bu derlemede 1140 biyomedikal araştırma incelendi. Otuz çalışmanın sonuçları sponsorluğunu ilaç endüstrisinin yayıp yapmaması üzerinden değerlendirildi. Endüstri destekli çalışma sonuçlarının, endüstri destekli olmayanlara kıyasla anlamlı biçimde endüstri lehine sonuçlandığı saptandı (Lexchin, 2003). Firmaların destekledikleri çalışmalarda kendi ürünlerini destekleyen sonuçlara ulaşma olasılığı 4 kat daha fazla bulundu. Sonuç olarak, bu makale bize firmaların çalışmalardan istedikleri sonucu elde edebildiklerini gösterdi.

Archives of Internal Medicine'da yayımlanan bir derlemede, artrit tedavisinde kullanılan non-steroidal antienflamatuvar ilaçlarla ilgili 69 randomize çalışma incelendi (Rochon, 1994). Tüm çalışmalar endüstri sponsorluğunda yapılmıştı. Her bir çalışma için endüstri kendi ürünü ile ilgili çalışmaya sponsor olmuştu. Çalışmaların 2/3'ünde firma ilacı karşılaştıran ilaç kadar etkili, 1/3'ünde daha üstün bulundu. Tek bir çalışmada bile alternatif ilacın, sponsor firma ilacından daha etkili bulunmamış olması aslında çok garip bir durumdur. Açıkçası bu çalışmaların bilimsel değer taşıdıkları kuşkuludur. Bu çalışmalar daha çok ilaç kullanımını ve satışını artırmaya yönelik "postmarketing" (pazarlama sonrası çalışmalar) niteliğindedir. Tabii okuyucunun bunu anlaması imkansızdır. Daha endişe verici bir durum da firmaların aleyhine sonuç veren çalışmalarla kolay kolay karşılamamasıdır. Bunlar yapılmış olsalar bile basılmamaktadır. Bir makalede kalsiyum kanal antagonisti ilaçları ile ilgili var olan toplam 70 klinik çalışma incelendiğinde, sonuçların 30 çalışmada ilacı destekler, 23 çalışmada ilaç aleyhine ve 17'sinde nötr sonuç bildirildiği saptandı. İlaç lehine sonuçlanmış çalışmaların neredeyse tamamında (%96) yazarlar ile ilaç firması arasında finansal ilişki vardı (Stelfox, (Stelfox, 1998). Yakın zaman önce ilaç firmaları 3. kuşak doğum kontrol ilaçları hakkında çok güçlü reklam kampanyaları yürüttüler. Pek çok genç ve sağlıklı kadın 2. kuşak yerine 3. kuşak doğum kontrol ilacı kullanmaya başladı. Bir süre sonra İngiltere'de Sağlık Bakanlığı bu ilaçların tromboembolik hastalık riskinde artışa yol açtığına dair bir uyarıda bulundu. Bu uyarı medyada büyük yankı buldu ve çoğu İngiliz kadını 3. kuşak doğum kontrol ilaçlarını almaktan vazgeçti (Hope, 1996). İlaç (Hope, 1996) firmaları ise aksi yönde açıklamalarda bulunmaya ve reklamlara devam ettiler. 2000'li yılların başında çok sayıda çalışma yayımlandı. Sonuçlar çok rahatsız ediciydi: Endüstri destekli tüm çalışmalar tromboembolik hastalık riski artışı olmadığını göstermesine karşın, kamu destekli çalışmalar tam aksi yöndeydi (Vandenbroucke, andenbroucke, 2000). Konuyu araştıran Hollandalı bir gazeteci endüstri destekli bir çalışmada risk artışı saptadığını ancak bu çalışmanın hiçbir zaman yayımlanmadığını ortaya çıkardı (Sheldon, 2001). (Sheldon, 2001). Ekonomik analiz yapan çalışmalarda da aynı sorun saptandı; beş çalışmanın beşinde de o firmanın ürünü lehine sonuçlara ulaşılmıştı (Egger, 2001). Tüm bu örnekler bize finansal ilişkinin bir çalışmada sonucu belirleyen en önemli faktör olduğunu göstermektedir. 

Çarpıtma stratejileri

İlaç endüstrisi hangi mekanizmaları kullanarak klinik çalışmalarda kendi istediği sonuçları elde ediyor? Dergilerin akran denetimi ("peer review") sistemi bu yanlı çalışmaların yayımlanmasını neden önleyemiyor? Bunlar yanıtlanması gereken çok önemli sorulardır. Lexchin ve ark.'nın sistematik derlemesinde ilaç firmalarının desteklediği çalışmaların yöntem kalitesi incelendiğinde oldukça iyi oldukları saptanmıştır (Lexchin, 2003). İlaç firmaları bu işe çok ciddi bir bütçe ayırmakta ve parlak bilim insanlarını kendi ürünleri ile ilgili çalışmaların sonuçlarını çarpıtmak üzere işe almaktadır. Yanlılık daha çalışmanın tasarlanması aşamasında başlamaktadır. Firma için çalışan bilim insanları çalışmaları kaçınılmaz biçimde sponsor firma lehine sonuçlandıracak şekilde tasarladıklarından yayınlar genellikle yanlı olmaktadır. Yayınlarda firma lehine yanlılık oluşturmanın pek çok yolu vardır. Örneğin, karşılaştırılan ilaç düşük dozda verilip sponsorun desteklediği ilacın daha etkin olduğu, ya da karşılaştırılan ilaç yüksek doz verilip sponsor ilacın daha düşük yan etki profili olduğu gösterilmektedir. Başka aldatmalara örnek olarak rofecoxib'in VIGOR çalışmasındaki (Bombardier, 2000) , ciddi yan etkilerin gizlenmesi ya da celecoxib'in CLASS çalışmasındaki (Silverstein, 2000) gibi sonuçların sadece olumlu olan ilk yarısının yayımlanması verilebilir. Yeni bir ilacın plasebo ile karşılaştırıldığı çalışmalarda da çoğu kez yanlılıkla karşılaşılmaktadır. Firmaların kullandıkları stratejiler o kadar çeşitli, gizli ve incelikle yapılmaktadır ki bunları saptamak, yanlılığı fark etmek bir hekim/okuyucu için mümkün olmadığı gibi pek çok durumda dergi hakemleri için bile mümkün olmamaktadır. En sık kullanılan çarpıtma yöntemleri Tablo 1'de gösterilmiştir (Smith, 2005). (Smith, 2005). Bir kez daha vurgulamak isterim, finansman etkisi ile yanlı ve yönlendirilmiş yayın hissedildiğinden çok daha büyük bir sorundur zira, firma sponsorlu çalışmaların 2/3'ü JAMA, NEJM, Lancet gibi en saygın ("top ten") dergilerde yayımlanmaktadır. Daha ötesi bu dergiler ilaç endüstri sponsorluğunda basılmaktadır (Smith, 2006) Bu dergilerin editör ya da hakem kurullarında endüstri sponsorlu bilim insanları yer almaktadırlar.

Klinik uygulama kılavuzlarında yanlılık

Uzmanlık derneklerinin ya da ulusal sağlık otoritelerinin yayımladığı, yaygın olarak kullanılan klinik kılavuzlarda ("guideline"), tanı ve tedavi rehberlerinde hatta ABD'nin bir kurumu olmasına rağmen tüm ülkeler tarafından saygın ve geçerli bulunan FDA kararlarında yanlılığa yol açan çıkar çatışmaları mevcuttur. İki yüz klinik kılavuzu araştıran bir çalışmada, kılavuz yazarlarının üçte birinden fazlasının önerdikleri ilaçların firmalarıyla finansal ilişkileri olduğu bulunmuştur (Taylor, 2005). , 2005).

Bir örnek üzerinde çıkar çatışmasının kılavuzlarda nasıl yanlılığa yol açtığına bakalım: "American Heart Association" ve "American College of Cardiology" nin de katıldığı "National Institutes of Health (NIH)" tarafından finanse edilen 'Ulusal Kolesterol Eğitim Programı', düşük dansiteli lipoprotein kolesterol düzeylerinde hızlı düşüş sağlamak üzere statin kullanılması için çağrıda bulundu. Bu programın 9 katılımcısından 8'inin, önerdikleri statini üreten firmalarla finansal ilişkisi olduğu görüldü (Tuller, 2004).Bu programdan kısa bir süre sonra web sayfalarında "statin ilaçları şehir sularına konmalıdır" gibi aşırı yorumlara tanık olundu (Bill, 2004). 2004 yılında dünyada statin satışları 15 milyar ABD Dolarına ulaştı. Pfizer'in Lipitor ve Merck'in Zokor adlı ilaçları en çok satış yapan ilaçlar oldu. Pfizer 2003 yılında Lipitor'dan 9, 2 milyar ABD Doları satış elde ederek dünyada en çok reçete edilen ilaç unvanını aldı (Bill, 2004). Shafiq ve ark., statin endikasyonları üzerine yaptıkları derlemede, statin ile ilgili yapılmış tüm klinik çalışmaları inceledikten sonra şu sonuca ulaştılar: "… var olan kontrollü çalışmalardan elde edilen endikasyon kanıtları oldukça zayıftır. Daha ötesi bu çalışmalar örneklem büyüklüğü küçük, çalışma gücü yetersiz, 'endpoint'leri bulanık ve izlem süresi kesin sonuçlara ulaşmak için yetersiz çalışmalardır. Pek çok çalışmanın sonuçları birbiri ile çelişmektedir… " (Sha fiq, 2005).

Günümüzde ABD'de yaşlıların %90'ı yüksek tansiyon, kadınların yarısı cinsel işlev bozukluğu ve 50 milyon kişi yüksek kolesterol tanısı almış durumdadır (Conrad, 2004; Conrad 2005). American Psychiatric Association'ın "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (4. baskı) isimli kitabının 170 yazarının 95'inin, şizofreni ve duygudurum bozukluklarıyla ilgili bölüm yazarlarının ise hepsinin ilaç firmalarıyla bağlantısı vardır (Cosgrove, 2006). (Cosgrove, 2006). 1996 yılında onaylanan Paxil piyasaya sürüldüğünde ise halihazırda pek çok antidepresan kullanımdaydı. Bu nedenle GlaxoSmithKline Paxil için depresyonun yanı sıra anksiyete pazarını yarattı. İki yeni hastalık tanımlandı: Toplumsal Anksiyete Bozukluğu ("Social Anxiety Disorder SAD") ve Yaygın Anksiyete Bozukluğu ("Generalizing Anxiety Disorder GAD"). SAD ya da diğer adıyla sosyal fobi, ısrarlı ve aşırı utanma korkusu, GAD ise kronik, aşırı anksiyete (en az 6 ay) olarak manuel'de yerini aldı! FDA, SAD için 1999'da, GAD için 2001 yılında Paxil kullanımı onaylandı. GlaxoSmithKline bundan sonra agresif bir reklam kampanyasına başladı. Kampanyanın temeli hemen herkesin SAD ya da GAD olabilmesiydi. Paxil'e ait bir reklam cümlesi; "imagine being allergic to people" (insanlara alerjiniz varsa) durumun vahametini ortaya koymaktadır. Sonuç olarak Paxil, Viagra ve bir alerji ilacından sonra tüm dünyada tanınan üçüncü ilaç haline geldi. 2001'de reçete edilen ilaçlar arasında 6. sıradaydı. ABD'de 2001 yılında 2, 1 milyar dolarlık Paxil satıldı. Utanma ve endişelenme gibi doğal insan hissiyatları bir hastalığa dönüşürken tedavisi de Paxil oldu (British Medical Journal, 2002, Moynihan, 2006).

FDA'nın 16 ana komitesindeki çoğu üyesi ilaç firmalarıyla ilişki içindedir (Angell, 2008). Bu üyelerin FDA'daki görevleri ilaçlara FDA onayı verilip verilmemesi konusunda tavsiyelerde bulunmaktır. Bu kişilerden kendilerini finansal ilişkide oldukları firmaların ilaçları hakkındaki karar süreçlerinin dışında tutmaları beklenmesine rağmen bu kurala genellikle uymadıkları görülmüştür (Angell, 2008).

İlaç firmalarının klinik araştırmalarda istedikleri sonuçları elde etmek için kullandıkları çarpıtma yöntemleri (Smith,2005)

- Sizin ilacınıza karşı daha az etkin olduğu bilinen bir ilaca/tedaviye karşı çalışma yapmak/yaptırmak - Kendi ilaçlarınızı rakip firmanın ilacını düşük dozda kullanarak karşılaştıran çalışmalar yapmak/yaptırmak - Kendi ilacını rakip firmanın ilacını yüksek dozda kullanarak karşılaştıran çalışma yapmak/yaptırmak (böylelikle kendi ilacını daha az toksik göstermek) - Rakip ilaçlarla bir fark göstermeyecek kadar küçük çalışmalar yapmak/yaptırmak (örneklem büyüklüğü istatistik anlamlılık için yetersiz olacağından sonuçlar rakip firma ilacı ile fark yoktur şeklinde çıkar) - Çok sayıda "end point" (sonlanım) seçmek ve bu "end point"lerden ilacınız lehine olanları yayına göndermek (çalışmanın baktığı sonuçlardan aleyhte çıkanları yayına göndermemek) - Çok merkezli çalışma yapmak ve sonuçları sizin lehinize olan merkezlerin sonuçlarından makaleyi yazmak (aleyhte sonuç alınmış merkezleri çalışma dışı/yayın dışı bırakmak) - Subgrup (alt grup) analizleri yaparak ilacınız lehine olan analizleri yayımlamak - Sonuçları okuyucuyu etkileyecek biçimde aktarmak (örneğin, mutlak risk azalmasını değil de görece risk azalmasını vermek)…

(…)

(Son bölümden)

Tıbbi literatürde, sonuçları birbiri ile çelişkili hatta tezat yayımların bu kadar çok sayıda olması açıklanması zor bir durumdur. Köşe taşı olarak nitelendirilen, tüm dünyada tıbbi uygulamalara yön veren, en iyi dergilerde yayımlanan, binlerce atıf alan pek çok çalışmanın sonuçları daha sonra yapılan ve daha kaliteli çalışmalar tarafından geçersiz kılınmasına rağmen, bu makaleler, yürürlükteki saygın (!) dergilerin seçici (!) yayın politikaları sayesinde, etkilerini uzun yıllar sürdürmeyi başarabilmektedirler. Seçici yayın politikası tıbbi literatürün sistematik olarak yanlı olmasına yol açmaktadır. Bir ilaç ya da ürünün etkin olduğunu gösteren araştırmaların basılma oranları, etkisiz olduğunu gösteren çalışmalara kıyasla çok daha fazladır. Kaçınılmaz biçimde sistematik derlemelere ve meta-analizlere daha çok pozitif sonuçlu çalışmalar dahil edilmekte ve bu derlemeler tedavi etkinliğinin abartılmasına yol açmaktadır.

Tanı ve tedavi rehberleri, uygulama kılavuzları, konsensüs raporları da sistematik yanlılıktan ve çıkar gruplarının etkilerinden muaf değildir. Yayıncılığın kalbi olan akran denetimi sistemi ciddi hatalar içermektedir. Dergilerdeki pek çok çalışma hileli yayınlardır. Akran denetim sistemi hileli yayınları elemekten uzaktır. Yazarlar, çoğu kez misafir yazardır ve yayında yaptıklarını bildirdikleri işleri aslında yapmamış durumdadırlar. Çalışmalar endüstri tarafından tasarlanmakta, yürütülmekte ve yazılmakta ya da profesyonel şirketlere yazdırılmaktadır. Çalışmacıların verilere, analizlere erişmesi engellenmektedir. Ürün aleyhine sonuçlanan çalışmalar çoğu kez yayımlanmamaktadır. Saygın (!) bilim adamlarının yılda yüzlerce makaleyi nasıl yazabildikleri, yayımlatabildikleri açıklanması çok zor bir olgu olarak önümüzde durmaktadır.

Çıkar çatışması açıklaması kuralı işlememektedir. Pek çok yazarın açıklamadığı çıkar çatışmaları mevcuttur. Editörler kural dışı davranmaktadır. Dergilerin bilimsel kalitesinin göstergesi olması gereken impakt faktör, suiistimal edilmiş, manipülatif bir sistemdir. Dergilerin ezici çoğunluğu Amerika Birleşik Devletleri ve İngiltere'ye aittir. Tıp literatürünün dili ezici biçimde İngilizcedir. İngilizce dışı dillerde yayımlanmış çalışmaların sistematik derlemeler, meta analizlere, kılavuzlara etki etmesi neredeyse imkansızdır. Yayın sistemi üçüncü dünya ülkelerinden gönderilen araştırmalara karşı ön yargılıdır. Yayın politikalarını dünyadaki 6 milyar insanın ihtiyaçlarından daha çok 'moda konular' ya da ilaç endüstrisinin ihtiyaçları belirlemektedir. Tıp yayıncılık sistemi, büyük çoğunluğu kamu kaynakları ile finanse edilmiş önemli yayınlara ulaşılmasını dergi sahipleri para kazansın diye kısıtladığı için tamamen çarpık bir sistemdir. Tıp dergilerinin ve editörlerin amacı, bilimsel bilginin yayılmasını sağlamak ise PubMed üzerinden makalelere ücretsiz ulaşılmasına izin vermeleri beklenir. Özellikle finansmanı kamu tarafından yapılmış çalışmaların kamuoyuna ücretsiz sunulması çok doğal bir beklentidir. Ancak, dergiler gelir kaybı gerekçesi ile buna asla yanaşmamaktadır.

Günümüzde hekimler geçerli ve güvenilir bilgi için tıbbi literatüre güvenemezler. Bu yozlaşmış bilimsel üretim ve yayın süreçlerinde bir yandan radikal reform çabaları yürütürken bir yandan da bu sistemden tamamen koparak alternatif bilimsel üretim ve yayın sistemi geliştirmekten başka çare yoktur.

Cem Terzi

Editör notu: Yukarıdaki bölümler söz konusu makalenin sadece üçte biri kadarıdır. Tamamını okumak için bir bağlantı şudur:

http://www.kongrekaraburun.org/Cem_Terzi.pdf

“Kanıta Dayalı Tıp” Cem Terzi’nin aynı konudaki başka bir makalesi için:

http://aep-ege.blogspot.com.tr/2011/11/kanta-dayal-tp-toplantsndan-once-okuyun.html